研究内容

がんの進化経路解明への挑戦

不均一な細胞集団の中には薬剤耐性を持つ細胞を含む場合があります。このような細胞によりがんが再発し、より悪性度の高いがんとなり予後の悪化につながる可能性があります。

ヒトのがんは様々な遺伝子の変異によって生じることが知られています。がん細胞内の変異の組み合わせは、がんの種類によっても同じ種類のがん患者間によっても異なります。さらに、患者内の個々のがん細胞間によっても異なります。このような状態を腫瘍内不均一性といいます。腫瘍内不均一性は正確な診断や適切な治療の障壁になる可能性があります。この腫瘍内不均一性がどのように形成されどのように進化していくかについて、大規模データと統計的手法を用いた解析を行っています。

染色体高次構造情報を用いた遺伝子発現制御と疾患発症メカニズムの理解

私たちが同定した遺伝性痙直型脳性まひの新たな発症機序。染色体高次構造をはじめとする様々なエピゲノムデータの再解析から、エンハンサー領域の欠損が発症に寄与している可能性が示唆された。

エピゲノムに関する国際的なプロジェクトの進行に伴い、組織や発生段階に特異的な遺伝子の発現制御についての理解が進んでいます。私たちの研究室は、新学術領域「染色体オーケストレーションシステム」のメンバーとして、特に染色体立体構造と転写制御の関係に着目して新規疾患発症メカニズムの同定を目指しています。さらに、このような遺伝子発現制御機構の分子進化についても研究をおこなっています。特に生物種の表現型の違いを説明できるような遺伝子発現制御機構の生物種間での差を見出すことを目指しています。

ラットの系統解析

次世代シーケンシング（next generation sequencing: NGS）技術の発達により、生物のゲノムデータが様々な分野で本格的に使える時代が到来しました。進化生物学分野では、NGSから得られるデータによってゲノムレベルでの系統分析が可能になりました。ラットは古くからヒトの疾患モデル動物として広く利用されており、詳細な系統分析は亜系統間の免疫反応実験などにおいて非常に重要です。 私たちの研究室では、ゲノムデータに基づいて近交系ラットの系統関係を新たに推定することを目指しています。

新規エクソン活性化現象の網羅的探索

上：エクソンに遺伝子変異が入ることで異常な転写産物が産生される例。 下：イントロンに遺伝子変異が入ることでエクソン活性化を引き起こし異常な転写産物が産生される例

ヒト疾患の原因となる遺伝子変異は、アミノ酸配列をコードしているエクソン領域に生じると考えられてきました。しかし、最近、アミノ酸配列をコードしないイントロン領域に、遺伝子変異が生じ、新たにエクソンとして活性化することで疾患の原因となる事例が報告されています。この新規エクソン活性化現象は今まで、偶然発見されていたものですが、私たちの研究室では、強みであるバイオインフォマティクス的手法を用いることで、網羅的な解析が可能となっています。

スプライシング制御機構

データ解析から推定されたdynamin 1遺伝子における排他的スプライシングの制御機構。RNAの二次構造形成（ピンクと水色の間）とスプライシング制御因子（赤丸）の拮抗により、エクソン10aと10bが排他的に選ばれていると考えられる。

真核生物の遺伝子の多くは、選択的スプライシング(alternative splicing)により、一つの遺伝子座から複数の転写産物を生成します。その制御機構や分子進化を解明することを目的として研究を進めています。最近、エクソン・スキップ型の選択的スプライシングの制御に関わるシス因子のネットワークを明らかにしました。現在、より高度に制御されている、排他的スプライシングについての比較ゲノム解析をおこなっています。最近、スプライシングもエピジェネティックな制御を受けることが明らかになってきており、このような最新の知見を踏まえた上で、さらに詳細なメカニズムやその進化について調べていきます。

疾患原因遺伝子の探索

大きな画像(1261px X 725px)は､こちらをご覧下さい。
エクソーム解析により見つかったアミノ酸置換をもたらす変異。上側の灰色の縦棒は各部位でのアリル頻度を表し、下側の灰色の横棒は次世代シーケンサーで読まれたそれぞれの配列に相当する。参照配列と異なる部分が色で示してある。この図のほぼ中央に見られる変異は約半数の配列に存在するため、このサンプルにおいてヘテロであることがわかる。

私たちの研究室では複数の遺伝性疾患についてエクソーム解析を進めています。このエクソーム解析という方法は次世代シーケンサーの登場により脚光を浴びるようになった大変強力な解析法で、これにより疾患原因遺伝子の探索が劇的に進歩しています。今後は、自分たちの強みである比較ゲノム解析の手法も応用し、疾患原因の特定に貢献していけたらと考えています。今後とくに力を入れていきたいと考えている領域なので、これからエクソーム解析を行いたいと考えておられる先生方、また、疾患原因遺伝子の探索を自分の手で進めてみたいと考えている学生や若手研究者の方々、ぜひ声をかけて下さい。

データ解析研究における共同研究の推進

次世代シーケンサーを使ったゲノム・エピゲノム解析や遺伝子発現解析では、コンピュータを使って膨大な量のデータを解析しなければなりません。また、様々な生物種のゲノム配列決定の進行に伴い、比較ゲノム解析の応用範囲も広がっています。このように、分子生命科学研究におけるデータ解析に対する比重は著しく増加しています。この傾向は、決して一過性のものではなく、今後はさらに強まる一方であるだろうことは疑う余地がありません。このような状況において、最新のデータ解析法による新たな分子生物学的知見の獲得を目指し、積極的に共同研究を進めています。また、データ解析研究の普及のための教育活動もおこなっています。いつでもコンタクトください。