我々の研究室は、免疫細胞の分化、免疫応答の調節機構、また、免疫反応の異常によって引き起こされるアレルギー、自己免疫疾患や、免疫不全状態などの病因の解明を目指している。これらの疾患のみならず、癌の発生や進行も、個人の免疫状態によって少なからず影響を受けることが知られている。免疫機構の緻密な調節機構を明らかにし、最終的には、癌を含めたこれらの疾患に対する治療法を開発することを目的として、現在、主に以下の４つのテーマについて研究を行っている。

　最近我々は、“RCAS1(receptor-binding cancer antigen expressed on SiSO cells)”と名付けた新規癌連分子の同定に成功した。RCAS1は、元々、ヒト子宮腺癌由来細胞株に対して作製したモノクローナル抗体 (22-1-1)によってその存在が確認された分子である。その後の研究により、「RCAS1は多くのヒト癌細胞に発現していること、また、その発現量と癌の進行度には相関関係が見られること」が明らかになってきた（図１）。興味深いことに、RCAS1は、RCAS1を発現している癌細胞の周囲に存在する免疫担当細胞を直接的あるいは間接的に抑制したり、また、apoptosisを誘導することによって、その癌細胞が免疫監視機構から逃れて生き延び増殖することに関与している可能性が考えられている。RCAS1分子が免疫細胞を抑制するメカニズムの解明に向けて、ヒトの細胞とマウスを用いた実験系で精力的に研究を続けている。

図1. 肺癌を始め多くのヒトの癌において、 22-1-1抗体によってRCAS1抗原の発現が確認される。上図右はヒト肺癌細胞が強くRCAS1抗原を発現していることを示す（左図はコントロール）。
　下図は、肺癌患者の生存率と肺癌組織におけるRCAS1抗原発現との関係を示す。左図は全肺癌症例、右図は、早期肺癌症例(stage I) についてのデータ。いずれの場合も、RCAS1陽性症例は、RCAS1陰性の場合に比較して生存率が有意に低い（Kaplan-Meier評価法による）。

　また、B細胞受容体（BCR）を介したシグナル伝達について、特に、BCR刺激後、比較的早期に未分化B細胞に誘導される遺伝子の検索を行っている。その中で、最近、我々はある分子がB細胞のapoptosisに関与する可能性があることを見い出した。その分子のB細胞選択における役割、また、他のapoptosis関連遺伝子との関連を明らかにするために、分子生物学と発生工学的手法を用いてマウスの実験系で研究を行っている。

　３番目の研究テーマとしては、我々の研究室で樹立したヒスタミン受容体（H1RとH2R）ノックアウトマウスを用いて、ヒスタミン受容体が免疫調節機構にどのように関与しているのかを調べている。我々は、これまでにこれらのノックアウトマウスの解析から、それぞれのヒスタミン受容体が多様な生理機能の調節（アレルギー反応、胃の発生と機能、循環器系、さらには脳の機能までも）に重要な役割を果たしていることを報告してきた。今後は、さらにH4受容体がどのような働きをしているのか、H1RとH2Rとの関連も含めて調べることにしている。

　さらに、もう１つの研究テーマは、近年進歩の著しい生体適合性高分子材料と組織工学を利用した「ハイブリッド型人工リンパ節」の構築である。我々の体内に自然に備わっているリンパ節がいかに効率良く、抗原特異的な抗体産生を行う器官であるかということを考えてみれば、「人工リンパ節」の構築は、基礎的な研究として興味深いばかりでなく、様々な免疫不全状態に対する治療応用としての可能性が高く、有益であると思われる。現在までに、単純な構造ではあるものの、リンパ節やパイエル板のように明確に区別されるT細胞領域とB細胞領域を持つハイブリッド組織の作製に成功している（図２）。

図２. 生体適合性高分子材料を用いた３次元構造骨格とストローマ細胞から成る、ハイブリッド型人工リンパ節の１例。T細胞領域（red）と B細胞領域 (green) の存在が明確に区別できる。

1. M. Jutel et al.: Histamine regulates T cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors.ﾊ Nature 413: 420-425, 2001
2. Z-Li Huang et al.: Arousal effect of orexin A depends on activation of the　histaminergic system.ﾊ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 9965-9970, 2001
3. M. Izumi et al. : Expression of tumor associated antigen RCAS1 is significantly correlated with poor prognosis in non small cell lung cancer. Cancer 92 (2): 446-451, 2001
4. K. Oshima et al. : Expression of human tumor-associated antigen RCAS1 in Reed-Sternberg cells in association with Epstein-Barr virus infection. A potential mechanism of immune evasion.ﾊ Int. J. Cancer 93:91-96, 2001
5. T. Yuasa et al. : Lyn is essential for Fcgamma receptor III-mediated systemic anaphylaxis but not for the Arthus reaction.ﾊ J. Exp. Med. 193 (5): 563-571, 2001
6. T. Matsushima et al. : RCAS1: A novel regulator of apoptosis of erythroid progenitor cells.ﾊ Blood 96:313-321, 2001
7. K. Ohshima et al. : Expression of RCAS1 and FasL in human trophoblasts and uterine glands during pregnancy; the possible role in immune privilege. Clin. Exp. Immunol. 123: 481-486, 2001
8. S. Yayoshi-Yamamoto et al. : FRL, a novel member of　Formin-related proteins, that binds to Rac and regulates cell motility and survival of macrophages.ﾊ Mol. Cell. Biol. 20:6872-6881, 2000
9. T. Kobayashi et al. : Abnormal functional and morphological regulation of the gastric mucosa in histamine H2 receptor-deficient mice.ﾊ J. Clin. Invest. 105:1741-1749, 2000
10. P. D. Burrows, S. Suematsu and T. Watanabe: Activation of self-reactive B cells and autoimmune diseases.ﾊ Rev. Immunogenetics 2:38-51, 2000
11. M. Nakashima et al. : Inhibition of cell growth and induction of apoptotic cell death by a novel human tumor associated antigen, RCAS1. Nat. Med. 5: 938-942, 1999
12. Y. Aikawa et al. : Involvement of PITPnm, a mammalian homologue of Drosophila rdgB, in phosphoinositide synthesis on Golgi membranes. J. Biol. Chem. 274:20569-20577, 1999
13. N. Motoyama et al. : Bcl-x preventsﾊ apoptotic cell death of both primitive and definitive erythrocytes at the end of maturation. J. Exp. Med. 189: 1691-1698, 1999
14. Y. Nagata et al. : Activation of hematopoietic progenitor kinase-1 by erythropoietin.ﾊ Blood 93:3347-3354, 1999
15. Y.Banu and T. Watanabe: Augumentation of antigen receptor-mediated responses by histamine H1 receptor signaling.ﾊ J. Exp. Med. 189: 673-682, 1999
16. K. Morohashi et al. : Structural and functional abnormalities in the spleen of mFtz-F1 gene disrupted mouse.ﾊ Blood 93: 1586-1594, 1999
17. Y. Watanabe et al. : pRb phosphorylation is regulated differentially by cyclin-dependent kinase (Cdk)2 and Cdk4 in retinoic acid-induced neuronal differentiation of P19 cells.ﾊ Brain Res. 842:342-350, 1999
18. T. Kaku et al. : The prognostic significance of tumor-associated antigen 22-1-1 expression in adenocarcinoma of the uterine cervix. Clin. Cancer Res. 5:1449-1453, 1999
19. J. Wang and T. Watanabe: Expression and function of Fas during differentiation and activation of B cells.ﾊ Int. Rev. Immunol. 18: 367-379, 1999

last updated: 平成14年3月25日